ในปี พ.ศ.2312 ไปตีเมืองพระตะบองและเสียมราฐได้ และในปี พ.ศ.2313 ได้ตามเสด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีไปปราบชุมนุมเจ้าพระฝางที่เมืองสวางคบุรี ได้เลื่อนขึ้นเป็น พระยายมราช ขณะนั้นมีอายุได้ 34 ปี ในปีต่อมา (พ.ศ.2315) ได้รับการสถาปนาเป็น เจ้าพระยาจักรี และได้ยกกองทัพไปตีเมืองเขมร ตีได้เมืองบาพนม บันทายเพชร และเมืองโพธิสัตว์ ต่อมาในปี พ.ศ.2316 เป็นทัพหน้าของสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชตีเมืองเชียงใหม่ ลำปาง ลำพูน และเมืองน่าน ในปีนี้พม่ายกทัพมาตีราชบุรี จึงใช้ทัพจากหัวเมืองเหนือตีแตกพ่ายไปในปี พ.ศ.2317 พม่ายกทัพมาตีเมืองเชียงใหม่ พระเจ้าตากสินมหาราชให้เจ้าพระยาจักรียกทัพไปต่อสู้ แต่พม่าถอยทัพกลับไปเสียก่อน (สุรีย์ ภูมิภมร, 2539 : 154-157) พ.ศ.2318 เสด็จเป็นแม่ทัพยกขึ้นไปช่วยรบพม่าที่มาตีเชียงใหม่ พม่าทราบข่าวก็ถอยทัพกลับไปเสียก่อน ต่อมา อะแซหวุ่นกี้ยกมาตีหัวเมืองฝ่ายเหนือ และมาพักทัพอยู่ที่กรุงสุโขทัย ขณะนั้นเจ้าพระยาจักรี และเจ้าพระยาสุรสีห์ฯ กำลังยกกองทัพขึ้นไปตีเชียงแสน เมื่อทราบข่าวศึกจึงรับยกทัพกลับมารับทัพพม่าที่เมืองพิษณุโลก ก่อนที่อะแซหวุ่นกี้ยกทัพมาตั้งค่ายรายล้อมเมืองพิษณุโลก กองทัพพม่าพยายามเข้าตีค่ายไทยหลายครั้ง แต่ถูกฝ่ายไทยตอบโต้กลับไปได้ทุกครั้ง อะแซหวุ่นกี้ถึงกับยกย่องแม่ทัพฝ่ายไทยและขอให้ทั้งสองฝ่ายหยุดรบกัน 1 วัน เมื่อแม่ทัพไทยและแม่ทัพพม่ายืนม้าเจรจากันในสนามรบ อะแซหวุ่นกี้เห็นรูปร่างลักษณะของเจ้าพระยาจักรีแล้วจึงได้กล่าวสรรเสริญว่า “ ...ท่านนี้รูปงาม ฝีมือก็เข้มแข็งอาจสู้รบกับเราผู้เป็นผู้เฒ่าได้ จงอุตส่าห์รักษาตัวไว้ภายหน้าจะได้เป็นกษัตริย์... ” และบอกเจ้าพระยาจักรีว่า “ ...จงรักษาเมืองไว้ให้มั่นคงเถิด เราจะตีเอาเมืองพิษณุโลกให้จงได้ในครั้งนี้... ” (ปราณี แจ่มขุนเทียน, 2534 : 24) สังข์ พัธโนทัย (ม.ป.ป. : 86) กล่าวว่า อะแซหวุ่นกี้มีเจตนายุแหย่ให้คนไทยแตกแยกกัน ซึ่งก็เป็นเรื่องน่าคิดพิจารณา พ.ศ.2319 เสด็จฯ เป็นแม่ทัพยกไปตีหัวเมืองลาวตะวันออก ได้เมืองนครจำปาศักดิ์ ศรีทันดร อัตปือ และ เมืองเขมรป่าดงหลายเมือง ได้เลื่อนพระเกียรติยศขึ้นเป็น สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก พิลึกมหิมา ทุกนคราระอาเดช นเรศวรราชสุริยวงศ์ องค์บาทมุลิกากร บวรรัตนปรินายก มีเครื่องยศอย่างเจ้าต่างกรม พ.ศ.2321 เสด็จฯ เป็นแม่ทัพยกไปตีเมืองล้านช้าง เวียงจันทน์ ตีได้เมืองเวียงจันทน์ เป็นเมืองขึ้น ได้เมืองหลวงพระบางมาเป็นข้าขอบขัณฑสีมาด้วย ขากลับได้ทรงเชิญพระพุทธมหามณีรัตนปฏิมากรแก้วมรกต และพระบางลงมาไว้ ณ กรุงธนบุรี